二肽基肽酶范文（精选4篇）

二肽基肽酶 第1篇

1 DPP-Ⅳ结构特征

DPP-Ⅳ是一种高特异性跨膜丝氨酸蛋白酶,活性形式为二聚体形式。人类DPP-Ⅳ的单链由766个氨基酸组成,分为5个结构区域:胞质区、跨膜区、高度糖基化区、半胱氨酸富集区和C端丝氨酸蛋白酶催化区。细胞膜外的糖基化区和半胱氨酸富集区形成的β折叠区,和C端丝氨酸蛋白酶催化区之间有一个直径约为15undefined的开放入口,底物由此进入DPP-Ⅳ的底物结合空腔。该空腔按其结构可分为S1和S2口袋。特异性S1口袋主要由Ser630,Tyr631,Tyr662和Asn710等氨基酸的侧链组成,呈疏水性。Ser630的羟基能与底物形成氢键或共价键。Tyr631的氨基和Tyr547的羟基组成氧阴离子穴。S2口袋主要由His126、Glu205、Glu206、Ser209、Phe357、Arg358等氨基酸的侧链组成,空间体积较大。其中Glu205、Glu206可与配体的仲胺和伯胺形成关键性的氢键作用[2]。与Phe357形成的π-π相互作用对活性也有着非常重要的影响。Arg358和Ser209也可以参与氢键的形成,对化合物保持构象稳定及增加亲和力有着积极的促进作用。

2 DPP-Ⅳ抑制剂作用机制

DPP-Ⅳ是一种蛋白水解酶,凡是氨基末端倒数第二位具有脯氨酸或丙氨酸残基的蛋白或者寡肽均可被DPP-Ⅳ从其氨基末端裂解出二肽,并在体内将其转化为无活性代谢产物。GLP-1及其相关的胰高血糖素家族成员在该位置均含有丙氨酸,因而很容易被DPP-Ⅳ所降解而丧失生理活性。使用DPP-Ⅳ抑制剂能够延长GLP-1等激素的半衰期,刺激胰岛素分泌,从而有效稳定Ⅱ型糖尿病患者的血糖水平。因此,近年来DPP-Ⅳ抑制剂作为Ⅱ型糖尿病治疗手段受到人们的广泛关注,并取得了显著成果。

3 现有DPP-Ⅳ抑制剂研究进展

2006年10月默克公司研发的Sitagliptin经美国FDA批准,成为第一个上市的DPP-Ⅳ抑制剂类抗糖尿病药物。随后,Vildagliptin、Saxagliptin、Alogliptin和Linagliptin相继上市。除此之外,还有很多其他抑制剂处于临床研究阶段,如ABT-279、ASP8497等。本文根据DPP-Ⅳ抑制剂的化学结构类型分为拟肽类和非拟肽类分别对其结合模式和研发进展进行综述。

3.1 拟肽类抑制剂

该类抑制剂是目前研究最为广泛深入的一类抑制剂,目前已有多个上市药物。其基本结构可认为是由含有杂环的P1位和含有取代氨基侧链的P2位组成,它们分别占据DPP-Ⅳ蛋白的S1和S2口袋(见图1)。

3.1.1 苯乙胺类

默克公司从高通量筛选得到的苗头化合物1出发,由于其分子量过大且结构复杂,类药性差,因此进行结构简化(见图2)。保留氨基和羰基结构,用噻唑烷代替吡咯烷部分,得到化合物2。在进行修饰时发现,P1位苯环上引入Cl、F、CN等取代基将大大提高活性;且多取代活性高于单取代。P2位的噻唑烷占据S2口袋,可用其他杂脂环或芳杂环取代,如三唑哌嗪环。代表药物Sitagliptin已于2006年上市,其三氟苯基很好地占据S1口袋并产生疏水作用,4位的氟原子与Asn710和Arg125形成氢键;羰基氧原子通过水分子与Tyr547形成桥连;氨基与Glu205、Glu206形成保守性氢键;三唑哌嗪环与Phe357产生π-π相互作用,三氟甲基与Arg358和Ser209分别形成氢键。Sitagliptin(IC50=18nmolL-1)能可逆性地抑制DPP-Ⅳ,口服后吸收良好[3]。

此外,由韩国东亚制药株式会社研发的DA-1229(IC50=0.9nmolL-1)已进入Ⅱ期临床阶段。该药口服24h后,对DPP-IV活性的抑制最高达到(87.2±0.6)%[4],有望作为每日一剂药物来治疗Ⅱ型糖尿病。

3.1.2 氰基吡咯烷类

研发人员从DPP-Ⅳ天然底物GLP-1的N端末两位氨基酸出发,得到化合物3。研究发现,吡咯烷环上引入氰基,能够使其活性提高100～1 000倍。这是由于氰基可与S1口袋中Ser630产生共价键,极大增强了化合物与蛋白的亲和力。为避免氰基与P2位的氨基发生分子内环合导致化合物失活,人们分别对P1位和P2位分别进行结构修饰。在P1位,对吡咯烷环进行单氟、炔烃取代可以减少环化,提高活性,如Melogliptin(IC50=1.61nmolL-1)、ASP8497(IC50=5.30nmolL-1)、ABT-279(Ki=1nmolL-1)等。

在P2位,主要是在氨基N或α-C上引入大基团,如苯基、吡啶基、嘧啶基等,增加位阻效应。如上市药物Vildagliptin 在R1位引入羟基金刚烷结构, IC50值为3.5nmolL-1[5]。此外,Saxagliptin(IC50=3.37nmolL-1)[6]综合P1位与P2位改造优势,在P1位吡咯烷上稠和环丙基,在P2位引入羟基金刚烷结构,避免氰基环合。目前已作为一种高效、选择性、可逆性、竞争性DPP-IV抑制剂上市。

以NVP-DPP728为先导化合物,考虑其与DPP-Ⅳ结合时,S2口袋中的疏水作用使P2位亚胺基部位呈环合趋势,因此用吡咯烷环代替,得到二脯氨酰类衍生物(见图3)[7]。P2位的吡咯烷环上的亚胺基能够与Glu205、Glu206形成保守性氢键。

3.1.3 噻唑类

将氰基吡咯烷类化合物P1位的吡咯烷环用结构类似的噻唑烷环代替,得到噻唑类衍生物。Yoshida等[8]合成的一系列脯酰胺噻唑烷类化合物(如化合物4)对DPP-Ⅳ的作用强度大约是DPP-8和DPP-9 等酶的100倍,很好地实现了选择性抑制。此外,有学者[9]将P1位吡咯烷环与P2位氨基上的α-C环合,改造设计出一系列双环噻唑类衍生物(见图4),抑制活性可达纳摩尔级。

3.1.4 硼酸类

硼酸衍生物也是一系列具有强DPP-Ⅳ抑制活性的化合物,抑制活性可达纳摩尔级。该类化合物在水中存在一个开环-环合平衡。pH值为7.8时,开环活化,与DPP-Ⅳ缓慢结合成牢固的复合物;一旦pH值发生变化,会迅速出现分子内环合而导致失活。为改进硼酸衍生物的稳定性,人们将其做成硼酸酯,给硼酸基接上其他刚性取代基以改变分子构象,使其不易成环。化合物PBP用硼酸基取代氰基吡咯烷类化合物的氰基,保留与Ser630的共价键作用,羟基与Tyr631和Tyr547形成氢键;羰基与Asn710和Tyr662形成氢键,P2位吡咯烷上的亚胺基与Glu206形成保守性氢键。该类抑制剂中,Phenomix公司开发的Dutogliptin(PHX-1149)目前已进入临床Ⅲ期。

3.2 非拟肽类抑制剂

3.2.1 黄嘌呤类

该类化合物是在进行高通量筛选得到的先导化合物BDPX基础上,对其构效关系进行研究并作结构改造所得到的。BDPX按其结合模式可划分为三个部分R1、R2和R3。R1部分与Tyr547形成疏水作用,对活性非必需,可替换成其他稠杂环,如喹啉、三唑环或咪唑环等;R2部分是对黄嘌呤N-7位的取代,活性所必需。在该处引入适当大小和药效特征的基团伸入S1口袋,形成疏水作用,如丁炔基、苄基、2-氰基苄基等。R3部分主要能够与S2口袋的Glu205形成保守性氢键,是活性必需基团,可用3-氨基哌啶取代。此外,许多化合物在黄嘌呤的N-1位引入疏水性基团,如喹唑啉环等,可与Trp629形成疏水作用,可以提高化合物与受体结合力。

由德国勃林格殷格翰公司研发的Linagliptin已于2011年5月经FDA批准上市,是一种长效抑制剂,对DPP-IV的抑制长达24h。在保留该类化合物基础药效特征基础上,R2位置的丁炔基可伸入催化区; N-1位的喹唑啉环和Trp629的苯并呋喃环发生π-π相互作用。Linagliptin的IC50值为1nmolL-1,在与二甲双胍联合用药治疗Ⅱ型糖尿病时作用显著[10](见图5)。

3.2.2 嘧啶类

该类化合物是将黄嘌呤骨架跃迁为嘧啶后进行结构修饰得到的,其结合模式与黄嘌呤类衍生物相似。日本武田公司开发的Alogliptin已于2010年成功上市[11]。R1位的嘧啶酮部分与Tyr547形成π-π相互作用,其羰基与Tyr631形成氢键;R2位用氰基苄基取代,氰基与Arg125产生氢键作用,苯环保留与Tyr662的疏水作用;R3位的氨基哌啶能与Glu205形成氢键。Alogliptin作为一种口服有效的高选择性和特异性DPP-Ⅳ抑制剂,几乎可以完全抑制DPP-Ⅳ,半衰期为12.4～21h,耐受性良好。

3.2.3 氨基苯喹唑啉类

罗氏公司在高通量筛选得到活性化合物5的基础上进行研究得到一系列氨基苯喹唑啉类衍生物[12]。化合物7的正丁基能够占据S1口袋;氨基与Glu205形成保守性氢键,提高化合物活性;苯并喹唑啉环中的苯环部分能够与Phe357形成π-π相互作用,甲氧基与Ser209形成氢键。

在优化过程中,考虑到S1口袋的结构特征,将正丁基用其他环状片段取代,如芳环、芳杂环或吡咯烷取代基等。得到的化合物能够更好地与S1口袋紧密结合,活性也有大幅度提高。如Carmegliptin(R-1579),IC50值为6.8nmolL-1,引入4-氟甲基-2-吡咯烷酮基团,化合物活性显著增强70倍;吡咯烷上的羰基与Asn710、Arg125形成氢键,苯并喹嗪环上的氨基与Glu205、Glu206和Tyr662形成氢键网络,而其他部分则保留化合物7的结合模式。Carmegliptin已于2008年进入临床Ⅱ期,实验数据显示其安全性有效性均良好(见图6)。

3.2.4 其他抑制剂

雅培公司的ABT-341[13](Ki=1.3 nmolL-1),其结合模式与苯乙胺类抑制剂相似:三氟苯基占据疏水性的S1口袋,4位氟原子与Arg125形成氢键作用;环己烯上的氨基与Glu205、Glu206和Tyr662形成氢键,将氨基环己烯替换成氨基吡咯烷、氨基哌啶酮和氨基环己基等,保留关键性氢键作用;羰基氧通过水分子与Arg669形成桥连;三唑哌嗪与Phe357形成良好的疏水作用,可替换成苯磺酸基、嘧啶、三唑吡啶等疏水基团。改造后所得到的化合物活性和选择性均较高。此外,日本微生物化学研究中心报道的Sulphostin也能抑制DPP-Ⅳ[14]。其哌啶环上的羰基与氨基均为活性必需基团,磷原子的立体构型对有无活性起决定性作用,哌啶环也可以用五元环或七元环代替。

4 DPP-Ⅳ抑制剂的选择性问题

临床资料表明,现有DPP-Ⅳ抑制剂存在某些选择性问题,对同源蛋白家族的FAP,DPP-8,DPP-9和DPP-2也有一定的抑制作用。通过研究这些蛋白酶的结构发现,它们具有一定的序列同源性,在结合位点上具有一定的保守性:FAP的活性空腔结构与DPP-Ⅳ基本一致,仅在空腔末端存在两个不同的氨基酸;DPP-2在β-折叠区部分与DPP-Ⅳ不同;DPP-8/9的晶体结构尚未被解析出来,但一系列间接研究表明DPP-8/9的S1口袋要比DPP-Ⅳ大[15],且没有Phe357周围的特殊结构。因此,在进行药物设计时充分考虑DPP-Ⅳ结合位点及其与家族蛋白的差异性对于选择性DPP-Ⅳ抑制剂药物的开发具有非常重要的指导意义。

5 结语

二肽基肽酶 第2篇

1918年, 人类提取出胍类物质, 60年代该物质被批准应用于临床 , 该类代表药物有:苯乙双胍和二甲双胍。后发现苯乙双胍具有心血管和乳酸酸中毒等不良反应而被撤离美国市场, 二甲双胍因其副反应小[1,2], 仍被作为一线药物沿用至今。1920年, 英国医生班廷等人发现了胰岛素, 开启了糖尿病治疗的新的里程碑。之后, 降糖药物不断涌现。目前临床上治疗糖尿病的药物有:双胍类、胰岛素、磺酰脲类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类和二肽基肽酶IV抑制药。本文主要对近年来上市的降糖新药二肽基肽酶IV抑制药及其降糖效果作一综述, 以期对降糖药物的应用提供参考。

1 糖尿病的概况

目前, 糖尿病已经成为继心脑血管、肿瘤之后的人类健康第三大杀手。据国际糖尿病联盟 (IDF) 报告称, 2011年全球糖尿病患者人数估计已高达3.66[3]亿, 预计到2030年, 全球糖尿病患者将升至4.38亿[4]。而我国, 2013年糖尿病患者人数就高达1.14亿。也就是说, 全世界每三到四个糖尿病患者就有一位来自中国, 可见, 糖尿病的预防与治疗是亟需待解决的问题。

糖尿病的主要特征表现为血糖水平高, 包括空腹血糖和餐后血糖。糖尿病患者临床表现为“三多一少”:多饮、多食、多尿、体重下降。持续的高血糖可引起多种并发症, 累及多种器官如眼、肾、心血管、足及神经系统等损伤, 严重者甚至可引起急性并发症酮症酸中毒和高渗昏迷。

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂作为一种新型的降糖药物, 因其能抑制体内二肽基肽酶Ⅳ (DPP-Ⅳ) 活性, 显著降低糖尿病患者的血糖水平, 同时, 不具有其他类口服降糖药物的不良反应大的特点, 从而受到广泛关注。

2 DPP-Ⅳ抑制剂的研究进展

2.1 DPP-Ⅳ抑制剂降糖机制

DPP-Ⅳ抑制剂是一类新型口服降糖药物 , 它通过延长肠促胰素在体内的作用时间从而达到降血糖的目的。肠促胰素主要包括胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP) , GLP-1和GIP的t1/2为分别为1~2min、7min[5], 在体内很快被DPP-Ⅳ降解失活, DPP-Ⅳ抑制剂通过抑制肠促胰素的降解 , 延长其在体内的作用时间 , 促进胰岛素的分泌, 从而降低血糖。同时, DPP-Ⅳ抑制剂因具有较少发生低血糖和体重增加、不影响胃排空[6]等优点日益受到患者的青睐。

2.2 DPP-Ⅳ抑制剂药动学特点

目前已上 市的DPP-Ⅳ抑制剂 有以下5种 ( 表1) : 西格列汀 (Sitagliptin) 、维格列 汀 (Vildagliptin) 、沙格列 汀 (Saxagliptin) 、阿格列 汀 (Alogliptin) 、利格列汀 (Linagliptin) 。DPP-Ⅳ抑制剂具有较高的生物利用度 (表2) , 这类新药亦在进一步研发中。

2.3 DPP-Ⅳ抑制剂在临床上使用效果

通过对DPP-Ⅳ抑制剂与安慰剂及其他口服药物的研究比较, 目前已有多项研究实验结果表明无论是从单药治疗还是与其他药物联合使用方面, 均肯定了DPP-Ⅳ抑制剂的有效性和安全性。

单药治疗: 一项包括329名2型糖尿病患者为期26周的研究结果显示[7], 阿格列汀治疗组与安慰剂组相比, 能显著降低FBG (第一周开始) 和Hb A1c (7%~10%) 水平。Eiji Kutoh等人[8]的研究证实, 阿格列汀具有降低血糖血脂, 显著改善B细胞功能 (HOMA-B) , 降低胰岛素抵抗指数 (HOMA-R) 。一项针对2型糖尿病患者的随机、双盲实验结果表明[9], 在初期Hb A1c>7.0%, 经过给药治疗24周后, 利格列汀 (n=183, 5mg/day) 治疗组和安慰剂组 (n=89) Hb A1c<7.0%的人数分别为32.4%、13.8%。Kojima等的研究表明[10], 西格列汀与安慰剂相比能显著降低空腹甘油三酯水平、餐后1h胰高血糖素水平和舒张期血压, 其降糖效果与那格列奈有类似效果。西格列汀降低Hb A1c亦很显著[11]。

Koibuchi等人的研究结果[12]表明 , 利格列汀 (3mg/kg/day) 对心血管损伤具有改善作用, 对食盐过敏高血压大鼠经过4周的治疗之后, 能显著减少心肌肥厚, 改善心肌纤维化、心脏巨噬细胞浸润和冠状动脉重构。Judit等人对于沙格列汀和维格列汀镇痛和抗炎作用的探索, 针对五组不同模型的动物实验中结果表明:沙格列汀的不同剂量组具有抗炎、镇痛的作用[13], 且沙格列汀10mg和维格列汀1~10mg治疗组与安慰剂相比均能够改善动物耳水肿、中性粒细胞浸润。然而药物体内代谢较复杂, 不仅影响GLP-1和GIP的代谢, 也能改变体内细胞因子和神经肽的浓度[14]。早期实验数据表明, DPP-4抑制剂具有心血管保护作用[15], 近期澳大利亚博士Peter Clifton的一项实验结果[16]指出, 有数据表明西格列汀、萨格列汀、阿格列汀可能会增加患者的心衰发生率。实验仍需继续进一步探索DPP-4抑制剂的可能的不良反应。

联合用药:在王颖峥[17]的一项meta分析中, 2型糖尿病患者接受沙格列汀联用二甲双胍与安慰剂联合二甲双胍相比, 在降低患者Hb A1c水平方面, 沙格列汀组明显优于安慰剂对照组 (平均差MD=-0.59, 95%置信区间CI=-0.87—-0.32, P=0.05) ;在降低患者FPG水平方面 , 沙格列汀联用组的治疗效果明显优于安慰剂对照组 (MD=-16.27, 95 %置信区间CI=-21.64~-10.91, P<0.05) , 差异有统计学意义。利格列汀与依帕列净 (钠葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂) 合用改善2型糖尿病

患者血糖指标更为显著[18]。

De Fronzo等人[19]的一项针对2型糖尿病患者为期26周的治疗研究结果显示, 吡格列酮治疗组FPG和Hb A1c下降程度为 (1.6±0.1) mmol/L、 (0.9±0.05) %, 而阿格列汀联用吡格列酮组的FPG和Hb A1c下降为程度为 (1.4±0.1) mmol/L、 (2.5±0.05) %, 表明阿格列汀联用吡格列酮治疗组效果显著优于阿格列汀单用组。Bosi等人的一项研究结果[20]表明, 吡格列酮30mg + 阿格列汀25mg, Hb A1c、FPG下降分别 为0.7% 、14.4mmol/L。吡格列酮45mg治疗组Hb A1c、FPG下降分别为0.29% 、3.6mmol/L, 联用组效果显著优于吡格列酮单独治疗组。对二甲双胍单

药治疗效果不理想的患者, 维格列汀联用组与格列美脲联用组[21]、吡格列酮联用组[22]相比, 低血糖和体重增加发生率更小[23], 二者均能有效降低空腹血糖、Hb A1c水平和餐后血糖[24]。此外, 有研究结果证实DPP-4抑制剂有保护糖尿病患者心血管系统和视网膜的 [25]及抗动脉粥样硬化的作用[8]。DPP-4抑制剂作为一种新型口服降糖药, 其单独使用或固定剂量组合, 都能降低血糖, 改善糖尿病并发症, 减轻了糖尿病患者的痛苦, 为2型糖尿病的治疗提供了更加安全有效的药物选择。

3 结语

二肽基肽酶 第3篇

1 DPP-4抑制剂:药效学和药代动力学特点

5个上市的DPP-4抑制剂, 也被称为“列汀类 (gliptins) ” (西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀) , 是整体临床疗效和安全性相似的小分子化合物。DPP-4抑制剂以降低血浆DPP-4活性 (70%~90%) , 而24 h持续地增加GLP-1的水平 (1.5~4倍) 。它们不通过血脑屏障, 对中枢饱足感没有直接影响, 并与GLP-1受体激动剂相比, 并没有改变胃排空[1]。虽然这些DPP-4抑制剂具有类似的作用方式, 但它们可能在一些重要的药物代谢动力学和药效学特性不同。5种“列汀类”药物的主要差异包括:效力, 靶标选择性, 口服生物利用度, 半衰期, 血浆蛋白结合率, 活性或非活性代谢产物, 排泄途径, 肾功能和肝功能不全的剂量调整, 以及潜在的药物间相互作用。

1.1 药效学特性

关于药物学特点, 相关报道证明, 利拉列汀与西格列汀、阿格列汀、沙格列汀、维格列汀比较, 结果显示利拉列汀是最高效力的DPP-4抑制 (IC50值分别为:1、19、24、50 n M和62 n M) [2,3,4]。DPP-4抑制剂具有相对较短的半衰期, 作用时间的长短受到与蛋白结合强度以及受体可逆性的强烈影响。与对DPP-8和DPP-9作用相比, 所有列汀类药物表现出高度选择性DPP-4酶, 其效力为30到40 000倍[5,6]。然而, 因为DPP-8和DPP-9是负责T细胞激活而发挥免疫功能中起重要作用的蛋白酶, 非选择性DPP-4抑制剂可引起毒性 (免疫功能紊乱, 损害愈合, 皮肤反应, 等等) [6]。

1.2 药代动力学性质

在人类口服给药后, 所有的DPP-4抑制剂被很好地吸收且不受食物摄入影响, 除利拉列汀口服生物利用度约为30%, 其余范围大约75%~87%[1]。列汀类之间的表观分布容积范围从70到918 L不等[7]。此外, DPP-4抑制剂的分布与蛋白结合率有关;列汀类一般不广泛与血浆蛋白结合, 除利拉利汀外, 它具有最高的蛋白质结合水平[8]。利拉列汀具有最长的半衰期 (120~184 h) , 阿格列汀 (12.4~21.4 h) 和西他列汀 (8~14 h) , 而沙格列汀和维格列汀具有较短的半衰期 (分别2.2~3.8 h和2~3 h) 。利拉列汀因具有良好的组织分布, 主要与蛋白质结合, 半衰期较长, 但不会导致药物蓄积, 因此1次/d。其他较长半衰期的DPP-4抑制剂, 如西格列汀、阿格列汀一般规定, 1次/d。沙格列汀也是1次/d, 由于活性代谢物 (5-羟基沙格列汀) 也是DPP-4抑制剂, 其抑制活性作用是沙格列汀的1/2。而维格列汀由于较短的半衰期, 需要2次/d[9]。

DPP-4抑制剂之间的代谢差别很大。西格列汀似乎并不进行大量新陈代谢, 维格列汀和沙格列汀广泛在肝脏代谢。维格列汀代谢途径较多, 大部分药物 (55%) 通过肝水解 (氰基水解) 灭活, 主要代谢产物LAYl51无药理活性, 很少一部分母体药物由CYP450酶系统代谢;沙格列汀主要代谢的CYP3A4/5异构体为活性代谢产物5-羟基沙格列汀, 其抑制活性作用是母体的1/2[8,10,11]。根据体外研究数据, 沙格列汀及其主要代谢产物不是CYP亚型的抑制剂或诱导剂[8]。虽然用于与沙格列汀及其代谢物的药物相互作用的可能性低时, 但在共同给药时, 其药动学特征可与强CYP3A4/5诱导剂 (如利福平) 或抑制剂 (如酮康唑) 产生相互作用;在这些情况下, 建议调整沙格列汀的剂量[11,12]。其他的DPP-4抑制剂的药代动力学特征表明药物相互作用的风险低[8], 这是特别有利年龄大于65岁的患者[12]。

几乎所有的DPP-4抑制剂大部分 (75%~87%) 通过肾脏排泄, 约有76%~87%原型药物从尿液排除。与此相反, 利拉列汀主要经过胆汁排泄 (90%) [2,7], 因此利拉列汀似乎对糖尿病肾病的患者更安全[6,11]。由此可见, 当出现肾功能损害时应适当减少主要经过肾脏排泄的列汀类药物;而出现轻度至中度肝损害, 除外利拉列汀, 其他无需调整剂量。

1.3 药效学研究

一项包括43项研究针对DPP-4抑制剂的Mate分析[13], Esposito等评估以2型糖尿病患者Hb Alc达到7%为目标值的不同DPP-4抑制剂的有效性, 纳入19 101例研究对象 (10 467例接受维格列汀、西格列汀、沙格列汀或阿格列汀治疗, 8634人接受安慰剂或其他口服药物) , 选取2005到2010年之间的所有研究结果发表;所有的研究都是平行, 并且大多数研究是双或三盲设计, 研究时间为12~52周不等。该RCTs荟萃分析表明, 使用“列汀类”处理预计Hb Alc平均跌幅为0.5%~0.8%, 其中约40%的糖尿病患者在向Hb Alc目标值 (7%) 迈进。与此同时, 研究者观察到DPP-4抑制剂对体重是中性的且低血糖发生率低。因此, 笔者认为DPP-4抑制剂可以在很好控制血糖的同时不增加体重, 并可最大限度地防止低血糖的发生。

2 DPP-4抑制剂的安全性

在临床研究中, DPP-4抑制剂一般具有良好的安全性和耐受性[14]。DPP-4抑制剂的不良反应一般相对温和, 其中包括有胃肠道反应、鼻咽炎、头痛和尿路感染。本类药物相关的生物学风险可能涉及到在免疫系统中扮演重要作用的DPP-4, 是一个T细胞共刺激分子[15,16]。“列汀类”上市后, 新的不良事件相续报道, 包括过敏反应 (血管性水肿, 皮肤毒性, 史蒂芬斯-强森综合症) , 以及感染的速率也增加。在巢式病例对照研究使用世界卫生组织的药品不良反应数据库 (Vigi Base) , 使用DPP-4抑制剂 (西他列汀, 沙格列汀和维格列汀) 患者与其他降糖药物使用者相比 (特别是二甲双胍) , 感染的自发报告 (主要是上呼吸道感染) 较高[17]。关于新上市“列汀类”药物 (阿格列汀和利格列汀) , 使用后需警惕, 因为临床对这两种药物接触是有限的, 仍需长时间观察。

2.1 胰腺及相关肿瘤安全性

一些临床前研究表明, 胰腺中胰高血糖素样肽1受体 (GLP1R) 慢性活化可导致胰岛β细胞的增殖, 并增加β细胞量[18,19]。然而, 迄今为止, 一直没有从提示GLP-1R激动剂或DPP-4抑制剂可以增加β细胞量的临床试验证据。尽管这些药物的增殖能力仍存在争议, 他们可能有助于胰腺炎的发展, 从而增加患胰腺癌的风险。目前, 非常有限的临床数据直接评估这些潜在的好处和基于肠促胰岛素治疗的风险。然而, 临床前研究表明, 肠促胰岛素治疗再生胰岛β细胞的能力可能是有限的, 但可能对2型糖尿病保留所有剩余的β细胞是有用[20]。此外, 多数临床前证据并不支持GLP-1R激动剂或DPP4抑制剂可引起胰腺炎[21]。

关于其他肿瘤风险, 在临床前毒理学研究表明, GLP-1的活化促进了甲状腺C细胞增生和甲状腺髓样癌的发展, 但对人体的C-细胞的反应是不确定的[22,23]。此外, 还有在动物模型的证据表明, DPP-4抑制与黑色素瘤、前列腺癌、卵巢癌神经母细胞瘤和肺癌有关。在恶性肿瘤, DPP-4水平低下似乎与癌细胞传播或转移有关;DPP-4抑制的免疫调节作用或许能够解析这些癌症的风险增加[23]。到目前为止, 尽管DPP-4抑制剂高度选择DPP-4, 不良事件的任何特征模式已经与DPP-4抑制剂相关联。因此, 小心长期监测DPP-4抑制剂的安全性是必需的。

2.2 心血管安全性

长期以来, 降糖药物的心血管安全性一直备受关注。大量临床前和临床研究表明DPP-4抑制剂似乎具有心血管保护作用, 保护机制可能是通过胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 依赖性与其非血糖独特的效果有关。事实上, DPP-4抑制剂可改善T2DM患者多种心血管危险因素, 其中包括:降低空腹血糖、餐后血糖、Hb Alc;无体重增加风险;改善餐后 (甚至空腹) 高血脂;减少超敏C-反应蛋白 (hs CRP) ;减少氧化应激[24]。

Monami等[25]从“列汀类”药物 (阿格列汀、度格列汀、利拉列汀、沙格列汀、西格列汀和维格列汀) 的70项临床试验中提取数据, 其中包括代谢控制结果和心血管事件数据, 纳入41 959名2型糖尿病患者, 这些患者随机服用DPP-4抑制剂, 另一种治疗糖尿病的药物或安慰剂, 随访时间平均为41.1周;在活性药物比较试验中, 心血管事件风险的降低与安慰剂对照试验中观察到的一致。这项荟萃分析表明, DPP-4抑制剂至少在短期和中期不增加心血管事件风险, 甚至可能对于心血管事件具有保护作用。

2.3 肾脏安全性

高血糖可引起多元醇途径激活、非酶糖化、蛋白激酶C激活以及己糖胺途径激活, 导致组织损伤, 促进糖尿病微血管病变发生, 最终导致糖尿病肾病。DPP-4抑制剂通过减少GLP-1降解, 降低血糖水平, 阻断此通路对糖尿病肾病的促进作用。与此同时, 新进研究发现, DPP-4抑制剂可能具有降糖以外的肾脏保护作用。有研究探讨DPP-4抑制剂 (西格列汀) 的疗效, 对2型糖尿病大鼠 (Zucker糖尿病肥胖大鼠) 进行6周喂食西格列汀[10 mg/ (kg·d) ], 监测血糖和血Hb Alc水平, 以及通过RT-PCR等技术测定肾脏m RNA和DPP-IV的蛋白质含量及分布 (GLP-1, GLP-1R, TNF-α, IL-1β, BAX, Bcl-2蛋白和Bid) 观察肾功能和损害[26]。研究发现, 西他列汀治疗可显著降低血糖和糖化血红蛋白水平 (约22.5%及1.2%) , 同时改善肾小管间质和肾小球病变。这可能与西他列汀降低DPP4、IL-1β和TNF-α水平, 降低Bax/Bcl-2比值, 而增加肾脏GLP-1水平、Bid蛋白质水平和TUNEL阳性细胞有关, 提示西格列汀具有抗炎和抗细胞凋亡的重要作用。总之, 西他列汀通过对上述分子表达水平的调节, 可能具有预防糖尿病肾病发展的独特作用。尽管如此, 在2012年瑞典内分泌学和糖尿病学会公布了糖尿病肾病患者的治疗建议, 提示一旦肾小球滤过率 (GFR) 低于60 m L/min, 则降糖药物的药代动力学特征可能会改变。专家组指出, 除利格列汀外 (主要经胆道排除) , 所有DPP4抑制剂的药代动力学都会因肾功能受损而改变, 仅西格列汀、沙格列汀和利格列汀可用于进展期肾病患者, 但目前经验极其有限。

3 展望

DPP-4抑制剂是一个非常有前途且新颖的口服药物, 是用于治疗2型糖尿病的新方法。其新颖性在于对α和β细胞功能起双重调节作用, 从而改善餐后胰岛素、胰高血糖素的分泌模式。但由于这些药上市时间短, 评估血糖控制和保护β细胞量的可持续性的长期临床试验数据尚未公布;而且DPP-4抑制剂对免疫功能的干扰知之甚少, 值得进一步研究。另一个潜在的缺点是他们的安全性及耐受性数据不充足, 因此, 有必要长期监测DPP-4抑制剂的安全性。

摘要：二肽基肽酶IV (DPP-4) 抑制剂作为一种新型口服降糖药, 其作用机理基于葡萄糖依赖性肠促胰素, 能全面降低空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白 (Hb Alc) , 同时减少低血糖发生和体重增加的风险, 具有保护胰岛β细胞、可能延缓疾病进程、安全性良好等治疗优势。本文对DPP-4抑制剂的药效学、药代动力学特点及安全性做一综述。

二肽基肽酶 第4篇

1资料与方法

1.1一般资料

随机从2013年1月—2015年12月该院收治的糖尿病患者中抽取100例患者为研究对象,患者经诊断, 病症均符合WHO中关于2型糖尿病的相关诊断标准[3]。 病例排除标准:1严重内分泌系统疾病;2严重肝肾疾病者;3精神疾病;4酮症酸中毒。 随机将入选病例均分为两组。 实验组(50例):男31例,女19例;患者年龄20~50岁, 平均年龄(41.6±5.3) 岁; 患者病程4个月~7年,平均病程(3.4±1.1)年。 对照组(50例):男29例,女21例;患者年龄22~50岁,平均年龄(41.8±5.7)岁;患者病程3个月~8年,平均病程(3.5±1.6)年。 两组患者基本临床资料差异无统计学意义,具有可比性。

1.2方法

对照组患者基础胰岛素治疗, 每日餐前20 min皮下注射,药剂单位10 m L:400。 初始胰岛素剂量2~4单位,疗期定期监测患者血糖、尿糖变化,并以此为基础实时调整胰岛素用药剂量至达标量,连续治疗3个月。 实验组在对照组治疗基础上加用DPP-4抑制剂。 该组患者胰岛素注射用量及方法与对照组一致, 同时口服西格列汀(捷诺维),100 mg/次,1次/d, 连续用药3个月。 治疗期间,有针对性的给予两组患者生活干预,包括饮食指导、运动指导和作息指导等。

1.3观察指标

以月份为单位统计两组患者用药期间的胰岛素用量变化, 并于治疗前后测量两组患者的糖化血红蛋白(Hb A1c)、 空腹血糖(FPG) 及餐后2 h血糖(2h PG) 水平,记录两组患者用药期间不良反应发生率。

1.4统计方法

以SPSS 16.0系统软件行统计学分析,计量资料用(±s)表示,行t检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组胰岛素用量比较

胰岛素注射之初, 实验组胰岛素用量平均达标时间为(6.7±3.1)d, 对照组胰岛素用量平均达标时间为(6.5±2.9)d,组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。 两组患者平均胰岛素达标量差异无统计学意义(P>0.05),随着治疗的逐渐深入, 实验组患者胰岛素日维持剂量逐渐减少,对照组患者胰岛素日维持剂量无明显变化,治疗后第2个月和第3个月, 两组患者胰岛素用量差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

2.2两组血糖指标比较

治疗前,两组患者Hb Alc、FPG和2 h PG水平差异无统计学意义(P>0.05)。 治疗后,两组患者上述血糖指标均有明显改善,组内比较差异有统计学意义(P<0.05)。 但实验组Hb Alc和2h PG改善效果优于对照组,组间比较差异有统计学意义(P>0.05),见表2。

2.3两组不良反应发生情况

治疗期间,实验组出现1例轻微低血糖(2.0%),进食后缓解;对照组患者5例出现低血糖(10.0%),其中4例进食后缓解,1例血糖严重,后经针对性治疗痊愈,组间低血糖发生率差异有统计学意义(P<0.05),提示DPP- 4联合胰岛素用药,能减少低血糖事件发生,用药安全可靠。

3讨论

2型糖尿病具有进展性, 作为一种终身性疾病,病程延长会逐渐给患者带来胰岛素功能进行性衰竭问题,此时口服降糖类药物降糖效果会减弱甚至失效,其主要原因为患者 β 细胞功能恶化或胰岛素抵抗减弱。 胰岛素注射是现阶段临床公认的控糖效果良好的糖尿病治疗方法[4],以此通过皮下注射维持血糖水平具备长期效果,但是有文献报道显示[5],随着病程的延长,胰岛素依赖、 胰岛分泌功能衰退等因素会导致长病程胰岛素用量逐渐增加,该次临床研究中,对照组基础胰岛素治疗周期内,胰岛素用量未见显著增加,可能与该次试验用药周期较短有关。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)可促进 β 细胞复制再生,改善 α 细胞功能,不仅具有维持血糖稳定的功效, 而且可刺激胰岛素分泌, 有利于帮助糖尿病患者恢复受损胰岛素分泌功能。 研究表明[6],2型糖尿病患者二肽基肽酶4(DPP-4)活性普遍增高,GLP-1功能均有不同程度损伤, 是影响血糖稳定的重要原因之一。 DPP-4抑制剂是一类能够抑制二肽基肽酶活性的药物, 可有效保护内源性GLP-1, 提高其在糖尿病患者体内的活性, 以增加活性形式GLP-1血浆浓度, 促进胰岛素释放。 该次临床研究选用DPP-4抑制剂西格列汀联合胰岛素对实验组患者进行治疗,研究结果显示,实验组患者Hb A1c、2h PG水平改善效果显著, 且水平值均稳定维持在标准范围内, 与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05),提示联合用药控糖效果更佳。 治疗后期,实验组患者胰岛素用量逐渐减少,明显低于对照组胰岛素维持剂量(P<0.05),且患者用药期间未见严重不良反应,低血糖发生率低于对照组(P<0.05),提示以DPP-4抑制剂联合基础胰岛素治疗2型糖尿病不仅控糖效果显著,而且能有效帮助患者减少胰岛素用药量和低血糖发生风险,有利于血糖控制的长效维持,值得推广使用。

摘要：目的 探讨以基础胰岛素联合二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂治疗2型糖尿病的有效性。方法 随机从2013年1月—2015年12月该院收治的糖尿病患者中抽取100例2型糖尿病患者为研究对象,全部患者均予以生活干预,随机将入选病例分为两组。对照组50例,患者单纯使用胰岛素治疗;实验组50例,患者在对照组治疗基础上加用DPP-4。治疗期间观察两组患者胰岛素用量变化及患者用药不良反应,统计两组患者治疗前后糖化血红蛋白(Hb A1c)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2h PG)水平。结果 治疗期间,实验组胰岛素日维持剂量逐渐减少,对照组胰岛素日维持剂量无明显变化,自治疗后第二个月起,两组患者胰岛素日平均用量差异有统计学意义(P<0.05);治疗后,两组患者Hb Alc、FPG和2h PG水平较治疗前均有明显改善,实验组Hb Alc和2h PG两项指标改善效果优于对照组,切实验组用药期间低血糖发生率(2.0%)低于对照组(10.0%),组间差异有统计学意义P<0.05)。结论 以DPP-4抑制剂联合基础胰岛素治疗2型糖尿病不仅控糖效果显著,而且能有效帮助患者减少胰岛素用药量和低血糖发生风险,有利于血糖控制的长效维持,值得推广使用。

关键词：胰岛素,DPP-4抑制剂,2型糖尿病

参考文献

[1]戈慧颖,丛丽.二肽基肽酶-4抑制剂在2型糖尿病治疗中的研究进展[J].中国医师进修杂志,2013,36(31):73-75.

[2]范洁,刘兴振,马如飞,等.二肽基肽酶4抑制剂防治糖尿病心血管及视网膜并发症的作用[J].临床误诊误治,2013,26(12):100-104.

[3]顾丽萍,顾鸣宇,严率,等.二肽基肽酶-4抑制剂对2型糖尿病患者血糖和胰岛功能的影响[J].中国糖尿病杂志,2014,22(10):883-885.

[4]张石革.二肽基肽酶-4抑制剂的临床疗效和安全性评价[J].中国医院用药评价与分析,2013,13(4):301-305.

[5]杨文英.新型二肽基肽酶4抑制剂利格列汀对2型糖尿病患者的疗效[J].中华糖尿病杂志,2013,5(9):580-582.