诺氟沙星的合成进展范文第1篇

其化学名为2-氨基-2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐,最初该化合物被作为免疫抑制剂来研究,但发现其对移植病人的免疫抑制效果没有超过现有药物,后发现对多发性硬化症有强大的效果,该药由诺华公司研制开发,2010年9月,美国FDA批准使用芬戈莫德作为复发型多发性硬化症的一线用药,成为首个获批该疾病的口服药物,商品名Gilenya。后该药又陆续获准在美国、欧洲、澳大利亚等国家上市。

有关芬戈莫徳的合成,文献报道了多种不同的合成路线,主要分为两类:一类是通过乙酰氨基丙二酸二乙酯进行氨基丙二醇的构建,一类是通过硝基取代,再与甲醛聚合后还原构建氨基丙二醇结构。

1 通过乙酰丙二酸二乙酯进行构建

最早的文献报道[1]路线以乙酸苯乙酯为原料,先通过傅克反应构建辛基取代基,再将苯环另一侧的酯基转化为活性较强的碘基取代基,通过和乙酰氨基丙二酸二乙酯反应构建出氨基丙二醇结构,由于反应步骤长,收率只有约4%,人们在此基础上进行了一系列的改进。

刘剑峰等[2]以2-苯乙醇和溴化钠为起始原料,经取代、酰化、缩合等反应制得芬戈莫德。改进后的工艺路线使用价格较为便宜的试剂,降低了成本;避免了苛刻的生产条件,更利于环保,提高了总收率,为26.9%,但步骤仍比较长。

汪迅等[3]用氯代替换碘代,不使用比较昂贵的TFA/三乙基硅烷,而使用钯碳进行还原反应,而且中间体不需要进行精制处理,即可进行下一步反应,有利于工业化生产。

熊开文等[4]又对此路线进行改进后,反应过程有6步反应,以正辛苯与氯乙酰氯为起始原料,经傅克酰基化、偶联、酮羰基还原、酯基还原、酰胺水解及成盐酸盐等步骤制备盐酸芬戈莫德,如图2。此路线反应步骤简洁,各步后处理简单,可进行下一步反应,环境友好。总反应为六步反应,缩短了生产周期,但总收率只有约5.64%。

2 通过硝基取代甲醛缩合后还原进行构建

以上都是在原专利的基础上进行改进,还有一些文献报道重新构建氨基丙二醇结构。如姚雷等[5]此路线以辛基苯为原料,通过与溴丙酰溴进行傅克酰化反应后,再通过硝化反应,还原反应,以及同甲醛缩合等步骤得到氨基丙二醇结构。该方法共六步反应,生产周期较短,总收率40%~50%。收率较高,但是中间体经常以过柱子进行精制操作,不适合工艺化生产。

柯潇等[6]CN103804123以三溴苯基丙烷为原料,与辛酰氯进行傅克酰化反应后,再通过还原反应,硝基取代、与甲醛缩合、还原成盐步骤得到芬戈莫德,如图3。最少只需要4步反应,简化了操作,提高了产品收率,总收率可达31%,而且终产品纯度可达99.8%以上,工艺可重复性好,易于工业化大生产,如图3

3 结语

综上所述,文献6报道的路线以三溴苯基丙烷为原料,与辛酰氯进行傅克酰化反应后,再通过还原反应,硝基取代、与甲醛缩合、还原成盐步骤得到芬戈莫德,步骤短,更适宜进行工业化大生产。

摘要：芬戈莫德为鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂,成为首个被FDA批准可经口给药的用于治疗复发-缓解型多发性硬化症,本文就其合成方法进行综述,为医药开发提供参考。

关键词：芬戈莫德,合成,氨基丙二醇,fingolimod

参考文献

[1] Fujita et al.2-amino-1,3-propanediol compound and im-munosuppressant:US,5604229[P].1997-02-18.

[2] 刘剑峰,苏鹏等.芬戈莫德的合成.药学研究2014 33(12):739-741.

[3] 汪迅.一种制备芬戈莫德的方法:中国,103922943[P].2014-04-18.

[4] 熊开文.一种芬戈莫德的制备方法及其制备中间体:中国,104529734[p].2014-11-29.

[5] 姚雷.一种盐酸芬戈莫德的新合成方法:中国,104292115[P].2013-07-19.

诺氟沙星的合成进展范文第2篇

异扭烷,三环[4,3,1,03,7]癸烷,是20世纪七八十年代Burreson[1]等人在裸鳃亚目动物分泌的一种信息素中分离得到的新的三环核心骨架。研究发现,许多具有良好生物活性的天然产物都具有异扭烷骨架(如图1),如Palhinine A[2,3]、Isopalhinine A[4,5]、9-isocyanoneopupukeanane[6]、 Andibenin B[7]、Coriamyrtin[8]。但这些天然产物在植物中的含量极低,这对它们的进一步研究增加困难。所以,考虑到生态环境的保护以及天然药用资源的可持续利用,对异扭烷骨架进行合成无疑是一种迅速、大量获得天然产物的重要途径。

由于其独特的化学结构和优良的生物活性,许多合成化学家对异扭烷骨架的合成都具有浓厚的兴趣。本文主要介绍近年来有机化学家对异扭烷骨架的合成研究,总结他们各自不同的合成策略和特点,希望给后续的有机化学家一些参考。

2.异扭烷合成研究

异扭烷复杂的化学结构是合成上的巨大挑战。近年来,许多国内外的合成化学家对异扭烷的合成进行了研究,其中有5个课题组对异扭烷骨架的合成进行了报道,分别为:Yamada课题组、Srikrishna课题组、厍学功课题组、樊春安课题组和Maier课题组,下面分别进行介绍。

(1)利用分子内Michael/Aldol串联反应构建异扭烷骨架

1984年,Yamada课题组率先使用了分子内Michael/Aldol的串联反应以环己烯甲酸酯衍生物为原料完成了异扭烷骨架的构筑(如图2)[8]。

该课题组根据已知文献报道成功合成出了化合物4,并以化合物4为原料,首先经m-CPBA环氧化,再在DBU的作用下使环氧开环得到α,β不饱和烯酮衍生物5,化合物5在乙酸水溶液的作用下脱缩酮保护,再在二乙胺的碱性条件下发生分子内Michael/Aldol的串联反应得化合物6,完成了异扭烷骨架的合成。

(2)利用分子间Michael/分子内Michael串联反应构建异扭烷骨架

2005年,Srikrishna课题组率先使用了分子间Michael/分子内Michael的串联反应以天然产物香芹酮7为原料经5步完成了异扭烷骨架的构筑(如图3)[6]。

该课题组以化合物7为原料,首先在LiN(TMS)2的碱性条件下,形成烯醇负离子,随后发生分子间Michael加成反应,再经分子内的Michael加成反应,得到化合物8,完成[2.2.2]桥环的构建。化合物8经酯水解,形成酮酸衍生物,再与草酰氯发生反应生成酰氯,最后与重氮甲烷反应得到化合物9。化合物9在铑催化下经铑卡宾碳氢插入后,得到化合物10,完成了异扭烷骨架的合成。

(3)利用氧化去芳构化/分子内Diels-Alder的串联反应和5-exo-trig自由基环化反应构建异扭烷骨架

2012年,厍学功课题组率先使用了氧化去芳构化/分子内Diels-Alder的串联反应和5-exo-trig自由基环化反应以苯甲醛衍生物为原料经14步完成了异扭烷骨架的构筑(如 图4)[9,10]。

该课题组以廉价易得的化合物11为原料,经一系列反应衍生得到化合物12。化合物12经氧化去芳构化后与亲双烯体发生分子内的Diels-Alder反应,得到化合物14,完成了[2.2.2]桥环的构建。随后化合物14经过4步反应得到化合物15。化合物15进行5-exo-trig自由基环化反应得化合物16,完成了异扭烷骨架的合成。

(4)利用分子内Diels-Alder反应构建异扭烷骨架

2012年,樊春安课题组使用分子内Diels-Alder反应以廉价易得的环己烯酮衍生物为原料经6步完成了异扭烷骨架的构建[11,12]。

该课题组先以易制备的化合物17为底物(如图5),经一系列反应衍生得到化合物18。化合物18先形成烯醇硅醚,再在高温下进行分子内的Diels-Alder的反应完成异扭烷骨架化合物19的构建。

(5)利用分子间domino Michael反应和羟醛缩合反应构建异扭烷骨架

2013年,Martin E.Maier课题组使用分子间domino Michael反应和羟醛缩合反应以环己烯酮衍生物为原料,经12步完成了异扭烷骨架的构筑(如图6)[13]。

该课题组以易制备的化合物20出发,经一系列反应衍生得到化合物21。化合物21在碱性条件下烯醇化,再与丙烯酸甲酯进行domino Michael反应得到化合物22,完成[2.2.2]桥环的构建。随后化合物22经过6步反应得到化合物23。化合物23经羟醛缩合后得到化合物24和化合物25,关上了五元环,完成了异扭烷骨架的合成。

3.总结

迄今为止已经有大量的有机化学家投入到异扭烷骨架的合成中,并研究出了数种有效合成异扭烷骨架的策略,其中有些已经成功应用到天然产物的全合成中。当然,这些合成策略在步骤经济性和原子经济性等一些方面仍有改进余地。我们期待未来可以出现更加高效而简洁的异扭烷合成策略,进一步推动相关天然产物的研究与应用。

摘要：异扭烷(tricyclo[4.3.1.03,7]decane)是许多天然产物的核心骨架,因其独特而复杂的结构和相关天然产物良好的生物活性,该结构吸引了众多合成化学家的注意。本文综述了近年来有机化学家对异扭烷骨架合成研究的策略和特点,希望能够为未来的合成工作提供参考。

关键词：异扭烷,合成,天然产物

参考文献

[1] Burreson B.J,Scheuer P.J,Finer J,and Clardv J.9-Isocyanopupukeanane,a marine invertebrate allomone with a new sesquiterpene skeleton[J].J.Am.Chem.Soc.1975,97(16):4763-4764.

[2] Zhao F-W,Sun Q-Y,Yang F-M,Hu G-W,Luo J-F,Tang G-H,Wang Y-H,Long C-L.Palhinine A,a Novel Alkaloid from Palhi-nhaea cernua[J].Org.Lett.2010,12(17):3922-3925.

[3] Wang X-J,Li L,Yu S-S,Ma S-G,Qu J,Liu Y-B,Li Y,Wang Y,Tang W.Five New Fawcettimine-Related Alkaloids from Lycop-odium japonicum Thunb[J].Fitoterapia 2013,91(5):74-81.

[4] Dong L-B,Gao X,Liu F,He J,Wu X-D,Li Y,Zhao Q-S.Iso-Palhinine A,a Unique Pentacyclic Lycopodium Alkaloid from Palhinhaea cernua[J].Org.Lett.2013,15(14):3570-3573.

[5] Wang X-J,Li L,Yu S-S,Ma S-G,Qu J,Liu Y-B,Li Y,Wang Y,Tang W.Corrigendum to“Five New Fawcettimine-Related Al-kaloids from Lycopodium japoniucm Thunb[J].Fitoterapia 2016,114(8):194.

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[7] Spangler J E,Sorensen E J.A Nature-inspired Diels-Alder Reaction Facilitates Construction of the Bicyclo [2.2.2]octane Core of Andibenin B.[J]Tetrahedron,2009,65(33):6739-6745.

[8] Niwa H,Wakamatsu K,Hida T,Niiyama K,Kigoshi H,Yamada M,Nagase H,Suzuki M,and Yamada K.Stereocontrolled total synthesis(-)-picrotoxinin and(+)-coriamyrtin via a common isotwistane intermediate[J].J.Am.Chem.Soc.1984,106(16):4547-4552.

[9] Zhao C-G,Zheng H-J,Jing P,Fang B-W,Xie X-G,She X-G.Tandem Oxidative Dearomatization/Intramolecular Diels–Alder Reaction for Construction of the Tricyclic Core of Palhinine A[J].Org.Lett.2012,14(9):2293-2295.

[10] Duan S-S,Long D,Zhao C-G,Zhao G-Y,Yuan Z-Y,Xie X-G,Fang J-G,She X-G.Efficient Construction of the A/C/D Tricyclic Skeleton of Palhinine A[J].Org.Chem.Front.2016,3 (9):1137-1143.

[11] Zhang G-B,Wang F-X,Du J-Y,Qu H,Ma X-Y,Wei M-X,Wang C-T,Li Q,Fan C-A.Toward the Total Synthesis of Palhinine A:Expedient Assembly of Multifunctionalized Isotwistane Ring System with Contiguous Quaternary Stereocenters[J].Org.Lett.2012,14(14):3696-3699.

[12] Wang F-X,Du J-Y,Wang H-B,Zhang P-L,Zhang G-B,Yu K-Y,Zhang X-Z,An X-T,Cao Y-X,Fan C-A.Total Synthesis of Lycopodium Alkaloids Palhinine A and Palhinine D[J].J.Am.Chem.Soc.2017,139(12):4282-4285.

诺氟沙星的合成进展范文第3篇

1 合成方法研究进展

1.1吡啶环为原料合成2-氨基烟酸的方法

在1954年2-氨基烟酸已经作为医药中间体被关注, Taylor JR[3]研究了以吡啶环为原料合成2-氨基烟酸的方法:以3-酰胺吡啶和3-氰基吡啶为原料都是先活化吡啶环, 再经POCl3/PCl5在2号位碳上氯代, 接着加氨水进行氨解生成2-氨基烟酸。

但实验中Taylor JR发现3-酰胺吡啶和3-氰基吡啶两种原料较昂贵, 所以他进一步研究了一种新的合成路线, 用烟酸作为原料用氯化试剂在2号位碳上氯代, 再经氨化制得2-氨基烟酸:随着对2-氨基烟酸合成方法的不断探索, 逐渐发现这种以吡啶环为原料的合成操作较复杂, 污染环境和产率低的缺点。

1.2 以喹啉为原料合成2-氨基烟酸的方法

2011年, 我国苏策, 张凯明, 贺俊华等研究另一种方法来合成2-氨基烟酸, 他们以喹啉为原料, 先在氯酸钠-硫酸-硫酸铜作用下氧化, 水解, 酸化得到2, 3-吡啶二甲酸, 再制得喹啉酸酐, 最后经氨解、霍夫曼降解引入2号位碳上的氨基得到目标产物2-氨基烟酸[4]。方法关键在从喹啉合成2, 3-吡啶二甲酸这一步骤, 由于在氯酸钠-硫酸-硫酸铜氧化体系中, 氯酸钠用量及反应时间都对实验有很大影响, 若没有控制好实验条件, 可能无法得出产品。下面介绍了2, 3-吡啶二甲酸的研究进展。

1.3 氨基烟酸酯的合成方法研究进展

目前, 2-氨基烟酸酯的合成方法就是用2-氨基烟酸通过酰氯法进行二步反应合成2-氨基烟酸乙酯[10]。将2-氨基烟酸用二氯亚砜酰氯化后, 再加入无水乙醇进行酯化反应, 产率较高, 在85%以上。

酰氯化之前2-氨基烟酸一定要干燥完全, 否则二氯亚砜会与水剧烈反应, 产生大量盐酸气体。

该方法条件温和, 操作方便, 时间短, 产率高, 特别适用于氨基酸的酯化, 且该反应低级醇过量, 不影响酸中的醇羟基。也只适应与低级醇的酯化, 对于跟较复杂的高级醇的酯化反应还需进一步的研究。

2 活性研究进展

2.1 -氨基烟酸酯类的抗结核活性

烟酸类衍生物的主要生物活性是抗结核活性, 肺结核是一种由结核杆菌引起的慢性肺部传染性疾病, 在20 世纪30 年代治疗结核病主要采用休息, 增加营养等方法, 当时缺乏有效的抗结核杆菌药物, 其治愈率仅25%, 死亡率极高, 在50 年代后, 研究出了许多抗结核药物[11,12], 异烟肼这种烟酸衍生物是其中重要的一种, 异烟肼对结核杆菌显示出抑制和杀灭作用而成为抗结核的首选药物, 作用机理是异烟肼在体内被代谢为异烟酸, 异烟酸作为烟酸的拮抗剂代替烟酸而导致细菌正常的氧化还原反应不能发生。目前已经作为抗结核一线药物而广泛使用。

2.2 -氨基烟酸酯类的抗肿瘤活性

恶性肿瘤严重危害人类的生命健康, 治疗肿瘤主要手段是化疗。但化疗所用的抗肿瘤药物的缺点是毒性大、易产生耐药性等。因此开发高效、低毒的抗肿瘤药物是新药研发的热点。其中, 对2-氨基烟酸酯为原料或中间体进行结构改造和修饰, 被人们证明是寻找新型抗肿瘤药物的有效途径。Cenzo Congiu以2-氨基烟酸酯为原料合成了具有抗肿瘤活性的药物。

Cenzo Congiu合成化合物并对进行体外抗肿瘤活性、体内抗肿瘤活性以及抗人类肿瘤异种移植活性的研究。在体外生长的抑制和细胞毒性试验是由NCI程序测定, 体外抗肿瘤筛选NCI显示, 这几种氮酯- (2- (三氟甲基) 吡啶基) 烟酸酯针对广泛的人类肿瘤细胞系有抑制特性。在观察生物活性以及对比分析的基础上, 并且通过COS依赖/独立机制推测出了其抗肿瘤活性。这种以2-氨基烟酸酯合成的新衍生物的有效合成使得我们确定了一种潜在的抗癌剂。

2.3 2-氨基烟酸酯类的抗菌、抗炎活性

抗菌、抗炎药物在日常生活中应用广泛, 以天然药物分子为导向, 运用多样性导向合成策略, 引入绿色合成、手性合成等方法, 设计具有潜在生物活性并常见于天然药物分子的具有分子多样性的类天然杂环化合物库, 对其进行生物活性研究, 是寻找优良先导化合物和候选药物分子的重要途径, Alexandros L Z等人以2-氨基烟酸为原料合成了一种萘啶酮。

对萘啶酮进行了抗菌、抗炎活性测试。结果显示化合物B对革兰氏阳性菌和真菌有较好抑制作用, 且具有与抗菌药诺氟沙星和氟康唑相当的活性。

3 结语

目前, 2-氨基烟酸的合成普遍采用喹啉为原料进行合成。喹啉经过氧化, 碱解, 酸化步骤制得2, 3-吡啶二甲酸, 将2, 3-吡啶二甲酸与乙酸酐反应制得2, 3-吡啶二甲酸酐, 然后经氨解, 霍夫曼降解制得2-氨基烟酸, 最后把2-氨基烟酸酰氯化与无水乙醇酯化得到2-氨基烟酸乙酯, 其中, 2, 3-吡啶二甲酸的合成还需进一步的研究, 对2-氨基烟酸酯类的活性研究在国内比较少, 只在一些外国文献上找到这方面的研究, 从目前研究看, 这类化合物有抗肿瘤、抗菌的生物活性。

4 展望

2-氨基烟酸酯的抗肿瘤、抗菌的活性对人类是重要的, 上述的活性研究中, 以2-氨基烟酸酯为原料或中间体进行结构改造和修饰是能够具有这些活性的, 目前的生物活性研究处于初步阶段, 2-氨基烟酸酯的合成比较简单, 原料便宜, 如果对其的生物活性进行深入研究, 开发出一些低成本、能大量生产的抗肿瘤、消炎药物是大有希望的。

摘要：2-氨基烟酸及其衍生物的活性研究逐渐成为国内外研究的热点话题。2-氨基烟酸酯作为中间体在药物合成中有着广泛的应用, 可以合成各种抗菌消炎药物。并且, 该物质的衍生物在医药、农药中的作用越来越重要, 本文综述了2-氨基烟酸酯的合成及生物活性研究方面的工作, 并对它的发展形势及前景作了进一步的展望。

关键词：2-氨基烟酸酯,合成方法,活性研究

参考文献

[1] 刘振香.烟酸衍生物的合成[D].南京理工大学, 2005.

[2] 苏策, 张凯明, 贺俊华.2-氨基烟酸的合成[J].化工学报, 2011, 2 (62) :580-583.

诺氟沙星的合成进展范文第4篇

1 有机合成药物研究现状

近年来,随着有机合成技术的发展,有机合药物在药品市场中的占有率逐渐升高,世界市场每年都会有上百种的有机合成药物上市,而各国为推进本国医疗卫生水平,每年都会投入大量的人力、物力、财力进行合成新药的研发,而针对目前人类所面临的疾病情况,抗感染药物、心血管药物、中枢神经系统用药,抗癌药物在合成新药市场中占据主导地位。

目前有机合成技术在创新药物研究中的发展动态呈以下几个趋势:一、利用组合化学方法发现新药,技术人员通过对不同化合物的组合反应生成大量的分子化合物,然后利用高通量筛选,找出具有活性的化合物或化合物群,进而测定其分子构成结构再批量合成,最后评价其药理活性,该方法改变了过去从动植物或微生物中提纯药物先导结构的方式,大大提高分子合成的数量,实现了合成药物的快捷研发与生产;二、从动植物或微生物中提取已经确认化学机构的新化合物,并利用先进的合成技术,如:声化学合成、微波化学合成、电化学合成、固相化反应、纳米技术、冲击波化学合成等,实现药物合成技术的改造。

2 有机合成在创新药物研发中的应用与进展

2.1 在老药改造上的应用

任何新药的研发都不是凭空出现的,而是建立在一定的知识背景和技术应用的基础上,通常情况下一种新药出现后,研究人员都会对其化学结构进行深入的挖掘,并利用新的组合手段和合成技术,实现药物效果的进一步提升,例如尼鲁米特是较早的用于治疗前列腺疾病的合成药物,后来经过将尼鲁米特中的硝基替换为腈基,制成了一种新的药物比卡鲁胺,而新研发的治疗前列腺癌的创新药物恩杂鲁胺,就是在这两个老药的基础上进行了新的结构改造,从而实现了药物的合成。

2.2 抗癌药物的研发

癌症是目前威胁人类健康的主要杀手,人们对于该类疾病的研究从来没有停止过,而有机合成技术通过选择性地靶向抑制癌细胞的扩散,使抗癌药物的研发实现了重大突破,例如舒尼替尼是利用有机合成实现靶向抑制肿瘤细胞生长的创新药物,它独特的化学结构既可以有效阻断肿瘤生长所需的血液和营养物质,也可以杀死肿瘤细胞的活性,实现病症的缓解,除此之外有机合成技术的市场化运行也使得该药物能够实现大批量生产,从而为新的抗癌药物的研发奠定了基础。

2.3 降糖类新药的研发

降糖药物的研发是人们渴望治疗糖尿病、高血糖等疾病的客观要求,而近年来有机合成技术在降糖类药物研发中的应用,使药物研究逐渐突破传统抑制剂的化学结构,实现了新发展,例如二肽基肽酶4抑制剂是一类基于肠促胰岛素的新型口服降糖类药物,它通过增加内源性胰高血糖素样肽-1以及葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平,改善胰腺内造成血糖升高的细胞的功能,同时通过调节胰岛素的敏感性,防止治疗中出现血糖过低的情形,进而实现安全降糖。

2.4 抗病毒类药物的研发

目前导致人类患病的病毒有上百种之多,小到令人难以捉摸的流感病毒,大到令人生畏的“非典”病毒和“埃博拉”病毒,而有机合成技术在传统的抗病毒药物研发中主要针对病毒特有的酶类物质,直接作用于病毒本身,而随着有计划和技术的发展,创新抗病毒药物通过对宿主的免疫系统的影响,遏制病毒的复制,进而阻断病毒的侵袭。

2.5 抗菌类药物的研发

合成抗菌类药物能够通过消灭病原性微生物,治疗细菌感染类疾病,例如利奈唑胺作为一种创新抗菌药物,其作用机制是与细菌亚基上的核糖体相结合,并组织形成复合物,从而抑制细菌蛋白质的合成,该药物对于耐药葡萄球菌、万古霉素敏感、耐药肠球菌、青霉素敏感、耐药肺炎链球菌等可以起到很好的抗菌作用。

3 结语

总之,要想提高我国医疗卫生水平,为百姓提供更加有效的合成药物,制药企业应该利用有机合成技术实现不对称反应、高效率反应、绿色反应等创新反应模式,利用自动化手段实现制药材料的分离和纯化,同时利用最短的步骤、最直接的路线、最经济的成本创新合成策略,从而实现有机合成在创新药物研发中的有效应用。

摘要：在现代人生活中,药物已经成为调节机体生理功能,预防治疗疾病的重要手段,而随着有机合成技术的发展,其在创新药物中的应用也越来越广泛,本文从创新药物的研究出发,分析有机合成在创新药物研发中的应用及进展。

关键词：有机合成,创新药物,应用,进展

参考文献

[1] 张霁,聂飚,张英俊.有机合成在创新药物研发中的应用与进展[J].有机化学,2015,02:337-361.

[2] 周宇,张磊,栗增,柳红.高效合成技术在药物研发中的应用[J].药学学报,2013,07:1014-1030.

诺氟沙星的合成进展范文第5篇

金刚石中宝石级金刚石因其折射率大, 在光下有火彩现象而用来制作精美的首饰。人造金刚石具有诸多优异特性, 已被广泛地应用于工业、科技、国防、医疗卫生等很多领域。例如:利用金刚石硬度大制作精细研磨材料、高硬切割工具、各类钻头、拉丝模, 还被作为很多精密仪器的部件;由于导热率高、电绝缘性好, 可作为半导体装置的散热板。因此, 人造金刚石被誉为“21世纪的战略性材料”。因此对于人造金刚石的合成的研究具有非常重要的意义。

1 9 5 5年, B u n d y, F.P.等人利用金属催化剂与石墨成功合成出了金刚石[1], 由此打开了研究者对金刚石及其与金刚石有关的其他产品的局面, 金刚石的人工合成就成为一个持续不衰的研究热点。工作者在合成宝石级金刚石、微晶金刚石以及纳米金刚石方面做了大量研究。下文主要从这三方面的合成和进展进行了论述。

1 宝石级金刚石

宝石级金刚石即钻石广泛地用于高硬度材料的高精密机械加工, 半导体激光器和高功率激光武器等的散热片, 强酸、强碱、强辐射等极端恶劣条件下尤其是航空航天领域的窗口材料、光学材料等方面。

自1971年GE公司开发出温度差法生长宝石级金刚石以来, 宝石级金刚石的合成技术在国外已趋成熟, 现已经成功实现了商业化。温差法是合成宝石级金刚石大单晶生长的基本方法。2000年, 日本住友公司将IIa型大单晶的生长速度提高到6.8mg/h合成出8克拉、沿晶体对角线方向的最大尺寸为10mm的优质Ⅱa型金刚石单晶。我国已经成功合成出Ib、IIa、IIb和高氮型宝石级金刚石单晶, 使我国成为继美国、日本、英国等国之后能够人工合成多种宝石级金刚石单晶的少数国家之一。

2 微晶金刚石

微晶金刚石有六面体、六-八面体和八面体的规则形状。粒度介于纳米金刚石和宝石级金刚石之间, 其合成方法有爆炸冲击法、片状法、粉末法等。由爆炸冲击合成的金刚石单晶粒度一般都在40μm以下[2]具有较高的转化率, 但不具有完整的结晶习面。Agarwala, B.K.等人[3]以镍为触媒溶剂, 在6.2GPa和1400℃的合成条件下, 合成的金刚石粒度尺寸在75μm~100μm范围内, 石墨转化率达到70%。

我国2003年粉末合成技术的得到推广应用, 对人造金刚石的产量、质量的提高起到积极作用。从此粉末法代替了成本高、转化率低的片状合成技术。在实际合成金刚石晶体的过程中, 由于存在晶体的脱粒现象导致金刚石晶体的损失较严重。刘万强等人[4]在高温高压条件下利用普通触媒和自行研制的新型触媒A合成了呈柱状的金刚石晶体, 克服了晶体的脱粒现象带来的损失。

3 纳米金刚石

纳米金刚石除了具备一般金刚石的性质外, 还具有纳米材料的通性, 如表面效应、量子尺寸效应、小尺寸效应和宏观量子隧道效应。纳米人造金刚石的主要合成方法有:冲击波法、爆轰法、化学气相沉积法、静压法等方法。

孙景等人[5]利用Nd:YAG脉冲激光照射循环流动的石墨悬浮液成功制备了纳米金刚石。研究结果表明:该方法制备的金刚石为立方结构, 晶粒尺寸约为5nm, 其相变路径为:由菱方石墨向立方金刚石的直接转变或六方石墨过渡到菱方石墨并最终形成立方金刚石的间接转变。

199 4年Gru-en[6]首次报道使用微波等离子体CVD技术, 在Ar气氛中引入少量C60制备出纳米金刚石膜, 测试表明纳米金刚石膜除具有普通微米级金刚石膜的性质外, 还表现出一些新的优异性能, 是一种具有广阔应用前景的新型材料。

直流电弧等离子体喷射法生产金刚石膜沉积速度快, 是高效制备金刚石膜的理想技术手段[7]。相炳坤等人[8]利用直流电弧等离子体喷射法沉积装置在底径Ф65mm高5mm的Mo球面衬底上成功制备出纳米金刚石薄膜。

4 展望

我国在宝石级金刚石以及微晶纳米金刚石合成方面取得了很大进展, 但与先进国家尚有不少差距, 对于纳米金刚石的研究, 要向着能满足各工业技术要求的方向发展, 企业多引进研发技术人才, 尽快使研究成果由实验室阶段向生产力的转变。

摘要：金刚石在工业、科技、国防等领域具有非常重要的应用前景, 本论文论述了宝石级金刚石、微晶金刚石以及纳米金刚石人工合成方法一进最近的研究进展, 并对金刚石产品未来的发展做了展望。

关键词：金刚石,进展

参考文献

[1] Bundy, F.P., hall, H.T., Strong, H.M.and Wentorf Jr., R.H.:Nature, 1955, 176:51.

[2] 吴元康, 张谨平.磨料磨具与磨削, 1994, 84 (4) :2.

[3] Agarwala B K, Singh B P, Singhal S K.J Crystal Growth, 1986, 74:77～88.

[4] 刘万强, 马红安, 臧传义, 等.柱状金刚石晶体的高温高压合成[J].超硬材料工程, 2007 (19) :6～9.

[5] 孙景, 翟琪, 江雷, 等.光照射石墨悬浮液制备纳米金刚石的研究[M].与磨料磨具工程, 2006, 5:24～27.

[6] Gruen D M, Liu S, Krauss A R, et al.Durability and tribological performance of smooth diamond films produced by Ar-C60microwave plasmas and by laser polishing[J].Apple.Phys., 1994, 75:1758.

[7] 吕反修, 唐伟忠, 刘敬明, 等.大面积高光学质量金刚石自支撑膜的制备[J].材料研究学报, 2001, 15 (1) :41～48.

诺氟沙星的合成进展范文第6篇

1.以金刚烷胺为原料

(1)路线一[1]

该条路线于1986年首次被Klimova N V报道,以金刚烷胺为原料,在硫酸和硝酸作用下发生硝化反应得到3-硝基金刚烷胺,该产物未经分离,将反应液用氢氧化钾碱化,进而发生羟基化反应得到3-氨基-1-金刚烷醇,国内工业化生产常采用此方法。

(2)路线二[2]

Gregorio A等人报道,以金刚烷胺为原料,首先经氟硼酸对氨基进行保护,再与甲基(三氟甲基)双环氧乙烷反应,得到高纯度的3-氨基-1-金刚烷醇的方法,该法的产率能够达到98%,但是甲基(三氟甲基)双环氧乙烷不稳定,价格昂贵,不适用于工业化生产。

(3)路线三[3]

Khusnutdinov R I等人报道以金刚烷胺为原料,六羰基钼作催化剂,在四溴化碳和水的作用下,经140℃～180℃回流得到3-氨基-1-金刚烷醇,收率80%。该方法使用的催化剂和溶剂价格昂贵,成本较高,不适用于工业化生产。

2.以3-乙酰氨基金刚烷醇为原料

Kuznetsov,S.A等人[4]报道以3-乙酰氨基金刚烷醇为原料,以乙二醇为溶剂,经过水解反应得到3-氨基-1-金刚烷醇,收率74%,该方法原料需要自行制备,操作路线长。

3.以3-溴-1-金刚烷甲酸为原料

Donetti A等人[5]报道,采用叠氮化钠对3-溴-1-金刚烷甲酸进行叠氮化重排,再水解得到3-氨基-1-金刚烷醇。该方法中使用的叠氮化钠安全系数低,不利于工业化生产。

综合文献报道的合成路线,从经济、成本考虑,以金刚烷胺为原料的路线一最适合工业化生产,目前国内生产3-氨基-1-金刚烷醇基本采用该条合成路线,由于在对3-硝基金刚烷胺进行碱化处理后,会产生大量的硝酸盐、硫酸盐等无机盐,因而3-氨基-1-金刚烷醇粗品中会含有大量的无机盐,给分离纯化带来一定困难。综合相关专利报道,下文主要对3-氨基-1-金刚烷醇的精制工艺进行总结,以寻找到更为合理的,操作性更强的精制工艺。

斯瓦普尼苏伦德拉摩西勒等[6]报道,采用异丙醇对3-氨基-1-金刚烷醇粗品在50℃～60℃下提取1h,之后将料液冷却至20℃～25℃搅拌1h,过滤,用异丙醇洗涤过滤出的无机盐,减压蒸馏异丙醇溶液,向所得残余物中加入环己烷,继续减压蒸馏,以夹带残余的异丙醇,过滤所析出的固体,干燥得到3-氨基-1-金刚烷醇,收率90%,GC纯度>98%。魏彦君等[7]报道,采用甲醇对3-氨基-1-金刚烷醇进行提取,过滤,滤饼继续用甲醇提取,过滤,对所得滤液进行合并,浓缩干燥得到3-氨基-1-金刚烷醇粗品,将粗品用氢氧化钠水溶液(0.1N)打浆处理,过滤,洗涤,烘干得到3-氨基-1-金刚烷醇,收率89.4%,GC纯度99.3%,炽灼残渣0.1%。胡湘南等[8]报道,采用乙醇对3-氨基-1-金刚烷醇进行提取,过滤除无机盐,减压蒸出乙醇,所得固体加入丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶,得到3-氨基-1-金刚烷醇,收率95%。刘万里等[9]报道,采用甲苯对3-氨基-1-金刚烷醇进行提取,取上清液析晶,过滤干燥得到3-氨基-1-金刚烷醇,收率85%,纯度97.5%。刘万里等[10]报道,将3-氨基-1-金刚烷醇(GC纯度80%以下),倒入乙醇中,滴加盐酸调pH<4,冷却至15℃,搅拌析晶,过滤得到3-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐。将盐酸盐溶解于水中,滴加氢氧化钠水溶液调pH>12,过滤除去不溶物,减压蒸馏滤液,用甲苯带水,所得残余物加入甲苯回流提取,取上清液析晶,过滤,干燥得到3-氨基-1-金刚烷醇,GC纯度98%。孟艳秋等[11]报道,采用二氯甲烷对3-氨基-1-金刚烷醇进行提取,减压蒸除二氯甲烷,得3-氨基-1-金刚烷醇。赵世明等[12]报道,采用乙醇钠的乙醇溶液对3-硝基金刚烷胺进行碱化,调pH>14,无机盐从反应液中析出,过滤,所得滤液减压蒸馏得到3-氨基-1-金刚烷醇,收率88%。

综合上述的提取、精制工艺,目前多采用二氯甲烷、甲醇、乙醇、甲苯对3-氨基-1-金刚烷醇进行精制,其精制的原理主要利用3-氨基-1-金刚烷醇和无机盐在溶剂中的溶解度差异,从而达到分离纯化的目的。由于采用硝酸和硫酸进行硝化反应时,会剧烈放热,导致局部反应温度过高,从而产生多硝基化产物,经过碱处理后,会生成多羟基取代产物,给分离纯化带来很大的困难。此外,由于硝化反应具有反应速率快、放热量大,硝化产物及副产物具有爆炸的危险性,因而在工业化生产中,仍具有很大的安全隐患。

连续流动化学是一项革命性的颠覆传统化工的技术,它将为医药化工产业开启崭新的高效精细化时代,为医药行业的转型升级、提升创新能力、实现“零排放、绿色和可持续发展”提供有效的技术手段。微通道反应器是近年来化工设备行业发展较快的新热点,其特点是具有良好的传质传热能力,持液量较小,可以避免传统反应方式的缺点,达到反应过程安全可控、现场人员少、自动化程度高的生产要求,常用于硝化、氯化、氟化、氨化、磺化、加氢、重氮化、氧化、过氧化、裂解、聚合等高危化学反应中。国内姜旭琦等[13]报道利用连续流动化学反应原理生产3-氨基-1-金刚烷醇,具有反应收率高、质量好、三废少、安全性高等优点。相信在不久的将来,该项技术能够更广泛的应用于3-氨基-1-金刚烷醇的工业化生产中。

摘要：3-氨基-1-金刚烷醇是糖尿病治疗药物维格列汀的关键起始物料。本文对3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法进行了综述,以期为该化工中间体的合成及工业化生产提供参考。

关键词：糖尿病,维格列汀,3-氨基-1-金刚烷醇,金刚烷胺,合成

参考文献

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[5] Donetti A,Bellora E,et al.Synthesis of 1-Amino-3-Hydroxy-Adamantane[J].Synthetic Communications,1973,3(2):165-166.

[6] 斯瓦普尼苏伦德拉摩西勒,等.用于维达列汀的新的经济的方法[P].中国专利:201580010486.X,2016-10-12.

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[9] 刘万里,等.一种维格列汀的制备方法[P].中国专利:2015 10958792.8,2016-04-27.

[10] 刘万里,等.一种制备维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烷醇的工艺[P].中国专利:201510967312.4,2016-06-15.

[11] 孟艳秋,等.一种维格利汀的制备方法[P].中国专利:201310590973.0,2014-03-19.

[12] 赵世明,等.3-羟基-1-金刚烷胺的制备方法[P].中国专利:201410411933.X,2016-03-30.